McMahon: Beh, i nuovi trattamenti provengono da molte fonti diverse
Contiamo ancora molto sui nostri pazienti per dirci come si sentono e come pensano, sulle loro famiglie per dirci come si comportano. E non ci sono esami del sangue, non ci sono studi di imaging, non ci sono elettroencefalogrammi che possono essere eseguiti per diagnosticare il disturbo bipolare.
Patricia:
Giusto. Da quello che sappiamo ora, sembra che siamo molto lontani dallo sviluppo effettivo di nuovi trattamenti. Mancano 10 anni? Mancano 15 anni?
Dr. McMahon:
Bene, i nuovi trattamenti provengono da molte fonti diverse. E se dovessi dire quanto siamo lontani dallo sviluppo di nuovi trattamenti basati su scoperte genetiche, direi che probabilmente è qualcosa che possiamo misurare negli anni. Ma vorrei affrettarmi ad aggiungere che nuovi trattamenti stanno venendo giù nel luccio tutto il tempo da una varietà di fonti. Proprio l’anno scorso, uno dei miei colleghi qui al National Institutes of Health ha condotto uno studio su un farmaco esistente noto come ketamina, che una varietà di serie neurobiologiche ha suggerito potrebbe essere utile come trattamento rapido per la depressione senza alcuna informazione di supporto dalla genetica. punto, e ha scoperto in effetti che in un piccolo campione di persone con depressione resistente al trattamento che la ketamina era enormemente efficace. Quindi ci aspettiamo che nuovi trattamenti e nuovi farmaci possano emergere in modo imprevedibile, a volte anche in modo fortuito da una varietà di fonti, sebbene i nuovi farmaci basati su scoperte genetiche potrebbero ancora mancare di qualche anno.
Patricia:
In che modo i ricercatori studiano i geni? Quali metodi usi?
Dr. McMahon:
Ebbene, fino agli ultimi due anni, gli approcci primari sono stati quelli che vengono chiamati studi di collegamento genetico e studi sui geni candidati. Gli studi di collegamento genetico sono i tipi di studi a cui viene chiesto di partecipare a famiglie numerose, di solito famiglie in cui più persone hanno una malattia, e i marcatori genetici vengono utilizzati per tracciare i cromosomi mentre vengono trasmessi dai genitori alla prole in quelle famiglie. I marcatori genetici ci permettono di vedere effettivamente quali porzioni di quali cromosomi tendono ad essere ereditate insieme alla malattia all’interno di una famiglia. E se lo stesso schema è visto più e più volte in famiglie diverse, ciò può aiutarci a identificare quale regione cromosomica è probabile che ospiti un gene importante nella malattia.
Ora, il problema con gli studi di linkage è che non individuano realmente un gene particolare. La regione cromosomica potrebbe essere abbastanza grande. Potrebbe contenere dozzine o addirittura centinaia di geni. L’altro aspetto degli studi di collegamento è che funzionano bene solo quando ci sono uno o pochi geni che svolgono un ruolo importante nel causare la malattia. Quindi, ad esempio, malattie come la malattia di Huntington, la fibrosi cistica e alcune forme rare di malattia di Alzheimer hanno funzionato bene negli studi di linkage genetico e abbiamo identificato mutazioni molto chiare predisponenti per tutte queste malattie utilizzando metodi di linkage. Nel caso di malattie più comuni come il disturbo bipolare, pensiamo che ci siano probabilmente diversi geni che giocano un piccolo ruolo, e in quella circostanza gli studi di linkage non funzionano bene.
Patricia:
Va bene. Oh, vai avanti.
Dr. McMahon:
Quindi il messaggio che sta diventando l’approccio standard è quello che viene chiamato uno studio di associazione genetica. E in questo approccio, utilizziamo i marcatori genetici per cercare effettivamente una relazione diretta tra la prevalenza della malattia in una popolazione e la prevalenza di un marcatore nella stessa popolazione. Questo metodo sembra funzionare meglio per le malattie comuni perché non dipende dalla presenza di uno o due geni importanti. D’altra parte, richiede lo studio di popolazioni a volte molto grandi. I migliori successi ottenuti finora da questo approccio sono stati malattie come il diabete di tipo II, dove sono state studiate decine di migliaia di individui.
È anche importante per questo tipo di studi utilizzare molti marcatori, preferibilmente diversi marcatori in ogni gene e anche molti marcatori tra i geni, regioni che potrebbero svolgere un ruolo importante nella regolazione dei geni. E così fino allo scorso anno o due, questo non era tecnologicamente fattibile, ma i nuovi progressi che utilizzano la tecnologia del microchip del DNA lo hanno reso non solo fattibile, ma in realtà abbastanza di routine. Sebbene gli studi siano ancora piuttosto costosi, possono essere realizzati in modo relativamente rapido e molto accurato utilizzando la tecnologia più recente.
Patricia:
E per quanto riguarda la mappatura genica, cos’è la mappatura genica?
Dr. McMahon:
Ebbene, la mappatura genica è il termine generale applicato a tutti questi metodi, l’idea è di cercare di individuare i geni che svolgono un ruolo nella malattia. L’enfasi sulla mappatura è stata creata nell’era dell’analisi dei collegamenti, che in realtà prevedeva i cromosomi come piccole mappe stradali e risultati di collegamento come modi per restringere l’indirizzo. Dicevamo che se pensiamo all’intero genoma, a tutte le 23 coppie di cromosomi come all’intero pianeta, la scoperta del collegamento potrebbe consentire di restringere le cose a una città e, occasionalmente, a una contea. Ma nell’attuale era degli studi di associazione a livello di genoma, in realtà otteniamo un quadro completo dell’intero genoma in un singolo esperimento. Le posizioni di questi marker sono già note. Sono selezionati perché mappano a un punto molto particolare nel genoma, quindi l’associazione e la posizione sono quasi sinonimi.
Uso la parola “quasi” perché stiamo imparando che la variazione genetica non influenza sempre il gene in cui si verifica la variazione, che la regolazione genica, l’accensione e lo spegnimento dei geni a volte possono essere spiegati da variazioni che sono abbastanza lontane da i geni che vengono regolati, e questo è un nuovissimo campo di ricerca nella genetica umana che sta portando nuove sorprese quasi ogni settimana.
Patricia:
Wow. Ora, alcuni ricercatori hanno scoperto che ci sono delezioni genetiche, duplicazioni e variazioni nei geni che sono legati alla malattia mentale. Puoi dirci di più a riguardo?
Dr. McMahon:
Sì. E questo è un approccio completamente diverso, distinto dal collegamento genetico e in qualche modo diverso dagli studi di associazione su tutto il genoma. Nelle delezioni e duplicazioni, quello che stiamo cercando in realtà sono differenze strutturali nei cromosomi, nel numero di copie di segmenti cromosomici che possono contenere uno o più geni. Pensavamo che la regola fosse di gran lunga che ognuno di noi ereditasse una copia di ogni cromosoma da ciascuno dei nostri genitori, una da nostra madre e una da nostro padre, e che abbiamo esattamente due copie funzionanti di ogni gene. Ci sono alcune complicazioni con il cromosoma X di cui non parlerò, ma fino a poco tempo fa era considerato il dogma di base della genetica.
Ma poi è diventato chiaro quando abbiamo iniziato ad avere questi set di dati a livello di genoma che c’erano queste regioni che sembravano misteriosamente diverse da individuo a individuo. E quando abbiamo utilizzato metodi molecolari per capire quali fossero le differenze, è risultato con sorpresa di molte persone che si trattava di segmenti di cromosomi che erano o duplicati, cioè presenti in più di due copie, o cancellati, presenti solo in uno o nessuno. copie in un individuo. Ora, ancora più sorprendente è stato il fatto che abbiamo scoperto che questo tipo di variazione è diffuso nell’intero genoma umano e tutti portiamo molte di queste delezioni e duplicazioni. Sembra anche che nella maggior parte dei casi non abbiano alcun impatto, almeno nulla che possiamo misurare a livello clinico.
Ma il motivo per cui questi tipi di variazioni hanno causato tale eccitazione è che in alcuni casi, ciò che può essere raro, contribuiscono alla malattia. Negli ultimi due mesi, ci sono stati diversi studi che sono emersi che mostrano prove suggestive che questi tipi di rare duplicazioni e delezioni possono svolgere un ruolo in malattie come l’autismo e la schizofrenia oltre al ruolo di lunga data per cui sono note giocare in una varietà di altri disturbi dello sviluppo.
Patricia:
E le tecnologie di imaging come la risonanza magnetica e le scansioni CAT aiutano i ricercatori come te a capire i geni e come funzionano nel cervello e come sono collegati al disturbo bipolare?
Dr. McMahon:
I metodi di imaging possono essere molto utili in questo modo. E solo ora stiamo scoprendo modi in cui possiamo ottenere dati genetici e dati di imaging per lavorare insieme per raccontare una storia completa. Ora, solo pochi anni fa, le persone che hanno lavorato nel campo dell’imaging e le persone che hanno lavorato nel campo della genetica non hanno quasi mai parlato. Avevamo vocabolari molto distinti, modi molto diversi di affrontare problemi simili e abbiamo avuto difficoltà a capire come pensavamo a questi disturbi. Ma solo negli ultimi due anni, sempre di più, imager e ricercatori genetici si sono riuniti e ci siamo resi conto che la tecnologia di imaging può essere utile in una varietà di modi.
Un modo in cui può essere utile è selezionare effettivamente gruppi distinti di individui che hanno malattie cliniche simili. Ad esempio, le persone con disturbo bipolare a volte hanno un particolare tipo di reperto sull’imaging MRI chiamato oggetti luminosi non identificati. E su una risonanza magnetica sembrano proprio come una macchia bianca che si vede spesso nella materia grigia del cervello, nella parte profonda del cervello, e questi sono risultati comuni nelle immagini risonanza magnetica delle persone anziane, ma sono raramente visti in persone prima dei 50 anni a meno che queste persone non abbiano disturbo bipolare. Non tutti i soggetti con disturbo bipolare li hanno, ma è opinione diffusa che le persone con disturbo bipolare che hanno questi oggetti luminosi non identificati possano effettivamente rappresentare un’entità distinta. E potremmo usare queste informazioni per cercare di trovare un gruppo più definito di persone con la malattia le cui caratteristiche genetiche in comune potrebbero quindi essere più informative.
Patricia:
Bene, sembra tutto molto promettente. A cosa stai lavorando al National Institutes of Mental Health in questi giorni?
Dr. McMahon:
Ebbene, il mio gruppo si concentra sulla comprensione di come i geni contribuiscono al rischio di disturbi dell’umore e d’ansia. Quindi studiamo il disturbo bipolare, studiamo il disturbo depressivo maggiore e studiamo anche il disturbo di panico, che è un disturbo d’ansia molto comune. E stiamo usando la maggior parte dei metodi di cui ho parlato finora oggi per cercare di restringere l’attenzione su alcuni geni chiave la cui biologia possiamo quindi studiare e comprendere. Quello che stiamo scoprendo però è che per tutti questi disturbi ci sono davvero molti geni che contribuiscono un po ‘ciascuno al rischio individuale di malattia. E quindi si è dimostrato un problema piuttosto complesso e impegnativo mettere insieme questi elementi in una storia biologica coerente.
Patricia:
Cosa speri di poter fare?
Dr. McMahon:
Bene, alla fine vorremmo davvero trovare modi migliori sia per diagnosticare che per curare queste malattie. Come ho detto prima, la diagnosi in questo momento si basa principalmente sulla storia clinica e su criteri che sono stati messi insieme da gruppi di esperti ma senza alcuna garanzia reale che le persone che hanno la stessa diagnosi condividano la stessa malattia sottostante. Speriamo che con le scoperte genetiche saremo in grado di selezionare individui che hanno una biologia condivisa. Questo è importante perché allora possiamo capire meglio cosa non va nel cervello, ma forse anche trovare modi migliori per indirizzare i trattamenti individuali ai singoli pazienti.
Patricia:
Giusto.
Dr. McMahon:
I trattamenti che sono ora disponibili per malattie come il disturbo bipolare sono molto utili per alcune persone e non sono affatto utili per altri. E non abbiamo bactefort bufala alcuna comprensione del perché ciò avvenga. Il litio, ad esempio, che è stato utilizzato per il disturbo bipolare per quasi 40 anni, può essere un farmaco miracoloso per circa il 20 o 30 percento delle persone con disturbo bipolare ed è totalmente inutile per circa il 10 o 20 percento delle persone. Non capiamo perché dovrebbe essere, e questo è il tipo di cose che speriamo che le scoperte genetiche ci aiuteranno a capire.
Patricia:
Dottor McMahon, qual è la vulnerabilità genetica al disturbo bipolare?
Dr. McMahon:
Bene, come ho detto prima, malattie come il disturbo bipolare non possono essere spiegate da un singolo gene. Sebbene siano considerati ereditari per circa l’80%, ciò non garantisce che sia coinvolto un singolo gene. In effetti, la nostra migliore informazione è che molti geni contribuiscono ciascuno. Così tante persone possono essere portatrici di fattori di rischio genetici per il disturbo bipolare ma non sviluppano mai la malattia. E questo è ciò che intendiamo per vulnerabilità, che non tutti coloro che portano le variazioni genetiche che aumentano il rischio sviluppano anche la malattia.
Una buona analogia deriva, ad esempio, dalle malattie cardiovascolari in cui sappiamo che cose come l’ipertensione, il colesterolo alto, il fumo e altri fattori dello stile di vita contribuiscono ciascuno al rischio di malattie cardiovascolari, ma che ci sono molte persone che camminano con la pressione alta o colesterolo alto, ecc. e non sviluppano mai un attacco di cuore. Quindi pensiamo a queste come vulnerabilità che hanno una relazione statistica o probabilistica con la malattia piuttosto che una relazione deterministica.
Un’altra analogia che mi piace usare è che puoi immaginare un incidente automobilistico che si verifica in un incrocio trafficato durante l’ora di punta di un dato giorno, e quando gli investigatori entrano per capire cosa ha causato l’incidente, scoprono che la strada era scivolosa, il il segnale non funzionava correttamente, una delle persone coinvolte nell’incidente stava guidando un po ‘veloce, l’altra poteva aver parlato al cellulare e non stava prestando molta attenzione, forse era coinvolto l’alcol. E se tu dicessi agli investigatori: “Ebbene, cosa ha causato questo incidente?” Probabilmente non potevano dirtelo perché tutte queste cose hanno contribuito alla probabilità che si verificasse un incidente. D’altra parte, una cosa importante che ci insegna quell’analogia è che se uno qualsiasi di questi fattori causali venisse rimosso, l’incidente potrebbe non verificarsi. Quindi, anche se pensiamo al disturbo bipolare come correlato a molti geni, ciò non significa che dobbiamo capire come funziona ciascun gene o che dobbiamo aggiustare ogni gene per essere in grado di alleviare i sintomi della malattia o forse anche prevenire la malattia negli individui.
Patricia:
Il che mi porta alla mia prossima domanda: consideri difettosi i geni legati al disturbo bipolare?
Dr. McMahon:
Penso che sia difficile sapere con certezza come andrà a finire tutto questo, ma penso che quello che scopriremo è che probabilmente ci sono alcuni geni che soddisferebbero la definizione di difettoso, il che significa che portano una mutazione importante che porta a un perdita di funzione della proteina o sono completamente cancellati e in modo che non producano alcuna proteina e che questi sono i principali fattori di rischio in alcuni individui e alcune famiglie, ma che la maggior parte del disturbo bipolare sarà probabilmente correlata a molto di più forme comuni di ciò che possiamo pensare meglio come variazione genetica, e che forse quando molte di queste forme di variazione si uniscono nella persona giusta al momento giusto con la giusta storia di vita, allora si verifica la malattia.
Patricia:
Sei stato in grado di collegare i geni malfunzionanti ai sintomi del disturbo bipolare?
Dr. McMahon:
Finora, la migliore prova che abbiamo indica una varietà di geni comuni che sono più comuni nelle persone con la malattia.